【慧聪制药工业网】来自德州大学安德森癌症中心(M.D.Anderson Cancer Center),台湾中国医药大学等处的研究人员发表了题为“The Crosstalk of mTOR/S6K1 and Hedgehog Pathways”的文章,发现了一条能激活一种促癌蛋白进入细胞核的新途径,这提出了治疗食管癌的新型复合方法,也指出对抗靶向Hedgehog途径药物的新机制,相关成果公布在3月20日的Cancer Cell杂志上。
领导这一研究的是安德森癌症中心的洪明奇教授,洪明奇教授曾利用实验证明“上皮细胞生长因子受体”具有转录因子的特性,这易生物学上的理论刺激了抗癌药物的研究与发展。2002年洪明奇教授当选为台湾中央研究院院士。
对于这项成果,他表示,“Hedgehog途径是激活Gli1蛋白的标准途径,我们的发现提出了一种将所有非标准Gli1激活途径,通过单途径:mTOR连接在了一起的明确机制”,“要了解这两种途径之间的交流并不容易,但是我们的实验表明mTOR抑制剂:
RAD-001和Hedgehog抑制剂GDC-0449的复合使用,能极大的减少食道腺癌小鼠模型中的肿瘤”。这两种药物已经获得了美国FDA批准,用于其它类型的癌症。
mTOR途径如何激活Gli1
洪教授与他的同事开始针对肿瘤坏死因子α(TNFα)展开研究——TNFα是与食管癌发生相关的一种炎症蛋白。通过一系列的研究,他们发现TNFa能通过mTOR途径激活Gli1,其过程包括激活激酶S6K1,S6K1能在Gli1蛋白上加上一个磷酸基团,使之磷酸化,无法与SuFu结合。
随着SuFu无法结合上,磷酸化了的Gli1蛋白就能进入细胞核,并激活基因。
研究人员还研发了一种抗体,用于识别磷酸化Gli1蛋白,这为Hedgehog抑制剂药物抵抗提供了一种可能的生物标记。
之后研究人员用RAD-001,或者GDC-0449,或者两种结合,治疗是食管癌小鼠,结果发现当单独使用mTOR途径抑制剂RAD-001的时候,几乎没有任何效果,单独使用Hedgehog途径抑制剂GDC-0449,则能减少40%的肿瘤。而将这两者联合使用的时候,能减少90%的肿瘤体积!
除此之外,针对食管癌和其它癌症的临床复合实验也可以通过识别抗体作为引导,检测磷酸化Gli1蛋白和非修饰的Gli1蛋白的存在,洪教授说,这将可以表明是否需要使用这两种药物。
信号途径相关研究
洪明奇教授研究组在肿瘤病变信号通路研究方面取得了不少重要的成果,他们曾发现肿瘤坏死因子α可以作为连接炎症和癌症病理学的一个调控关联子,这剖析了这一途径中的分子与细胞机制,证明这一途径是炎症介导的肿瘤血管新生过程中的一个关键途径,并且也许可以作为人类癌症临床干涉的一个靶标。
研究组还曾在Nature杂志上发表文章,