【慧聪制药工业网】一、概述：
本项目针对现有明胶胶囊存在的生物安全性和重金属污染等问题，寻找明胶胶囊替代品，开发出植物淀粉胶囊原料木薯淀粉改性、淀粉胶囊中间体复配、多型胶囊的成型、成套设备等开发与产业化关键核心技术；获得了10个中国专利及1个美国专利授权，建立了十余项产品的国家标准或企业标准，培育和架构了涉及植物淀粉、改性木薯淀粉、淀粉胶囊中间体、多型淀粉胶囊、胶囊装备开发以及药品食品淀粉胶囊剂等生产销售的全产业链，实现淀粉胶囊产业化；项目完成单位开发的淀粉胶囊产品性能上可取代明胶胶囊，在安全性方面优于明胶胶囊，促进了胶囊生产行业进步。项目完成单位将技术成果进行推广应用，现已获得羟丙基淀粉空心胶囊的药用辅料生产批件及使用羟丙基淀粉空心胶囊生产3个品种胶囊剂的补充申请批件；此外，项目完成单位将植物淀粉空囊应用于食品领域，开发出淀粉囊装食品这一食品新形态，并获得了7个淀粉空囊或淀粉囊装食品的食品生产许可证，产生了良好的经济效益和社会效益。
二、项目简介
空心胶囊是药品、食品和保健品中非常重要的一种盛装材料，我国每年使用量在3000亿粒以上，全球约1.4万亿粒，其安全关系到几乎每一个人。目前国内外市场销售的空心胶囊约有90%是以动物皮革、骨骼熬制而成的明胶作为原料制成的，然而动物源性明胶存在生物安全性和重金属污染等风险，2012年以来我国历次发生的毒胶囊事件给胶囊产业造成了致命伤害，也对民众安全造成极大威胁。因此寻找和开发可生物降解和吸收利用，安全性更高的植物胶囊，成为医药食品等健康领域的热点产业。
本项目瞄准全球民生健康的重大新兴产业领域，历时十余载，投资近10亿元人民币，在全球范围内首次突破淀粉胶囊原料改性、中间体复配、多型胶囊的成型、成套设备等开发与产业化关键核心技术：（1）在植物源性淀粉胶囊原料改性淀粉，淀粉胶囊中间体，药用淀粉空心胶囊、食用淀粉空囊、淀粉软胶囊研究开发等五个方面取得巨大突破，经同行专家现场评审结论为“达到国际领先或国际首创水平”；（2）在植物淀粉多型胶囊生产设备开发方面取得重大突破，经同行专家现场评审结论为“达到国内领先水平”。在技术取得突破的同时，进行了全方位专利和标准布局：（1）申请中国、美国、欧盟等国内外专利84项，其中国内已授权10项，国外已授权1项；（2）制定改性淀粉、淀粉胶囊以及胶囊剂产品质量标准12项。技术的突破以及专利标准的建立为淀粉胶囊的国际化、市场化、集约化发展提供了坚实的理论、技术和配套知识产权支撑。
本项目培育和架构了涉及植物淀粉、改性淀粉、淀粉胶囊中间体、多型淀粉胶囊、胶囊装备开发以及药品食品淀粉胶囊剂等生产销售的全产业链。2013年投资2亿元在柬埔寨王国建设了淀粉和改性淀粉加工生产基地，投资30多亿元先后在湖南、广东等地建立3家淀粉胶囊生产基地；2015年先后分别获得全球首个食用淀粉空囊生产许可证和药用淀粉胶囊生产许可，并成功地将淀粉胶囊用于药品胶囊剂、食用淀粉囊装产品等产业领域；植物淀粉胶囊系列产品在全球10多个国家50多家企业推广应用，2015年共新增销售额6.2亿元，缴纳税款1.2亿元。预计到2020年，淀粉胶囊直接经济效益近100亿元，拉动相关产业经济效益约1000亿元。
三、主要科技创新点：
一、背景
众所周知，在医药健康产业领域广泛使用的明胶胶囊存在原料来源复杂、易受动物源性病原体或其他微生物污染、可能与内容物发生交互反应、消费者顺应性差等问题,导致近年来胶囊剂市场日趋萎缩。因此，寻找、开发生物安全指数高、化学惰性强、消费者顺应性好的植物源性淀粉胶囊是医药食品等健康产业必须解决的重大问题。
在大量文献调研与实验研究的基础上，围绕特种植物淀粉原料筛选及改性加工、多型胶囊成型生产技术、机械设备开发、原料及产品标准等核心技术，组建产学研核心攻关团队，在全球范围内首次实现植物淀粉胶囊产业化；构建淀粉加工与改性、胶囊中间体、淀粉胶囊的生产、销售全产业链；建立了完备的生产技术体系；制定了原料及产品质量国家标准和企业标准；奠定了企业自主知识产权战略发展的基石，为解决国际市场胶囊公共安全问题架构了多型胶囊产业技术体系，为我国医药工业高端辅料跨出国门，走向全球提供强力的产业支撑。
二、主要创新
1、创新点一：建立木薯淀粉加工改性关键技术工艺，为多型植物淀粉胶囊的产业化奠定基础（获得授权专利：201410450107.6，201310510581.9，US20150119471）。
前期研究发现：第一，原料淀粉中直链淀粉与支链淀粉恰当的比例是生产淀粉胶囊的重要前提，而这种理想淀粉的来源就成为制约胶囊产业的关键因素；第二，未经任何处理的淀粉溶胶后形成的淀粉膜柔韧性差、易脆碎，无法用于制备胶囊，选用什么方法、技术能改变淀粉膜的物理性能使其适合制备胶囊成为制约胶囊产业的技术瓶颈。
项目组围绕淀粉胶囊产业化的2个重大问题，进行产学研攻关，突破了多型植物淀粉胶囊的产业化的技术瓶颈，主要突破如下：
（1）优化淀粉直链和支链比例，源头解决植物淀粉胶囊原料。
根据前期对不同直链含量淀粉成膜性的研究,项目组成员重点针对块茎类淀粉进行了筛选，发现木薯淀粉直链淀粉含量为20%~27%，糊化温度低（65~77℃），易糊化，其直链淀粉的平均聚合度为2600，不易老化，糊液稳定，且容易加工高纯度淀粉，最终确定木薯淀粉为植物淀粉胶囊的原料淀粉。2014年，在柬埔寨王国建立了年产药用木薯淀粉18万吨的木薯淀粉加工基地，从源头解决了胶囊淀粉的资源问题。
（2）建立木薯淀粉羟丙基化新型工艺，为其产业化奠定基础。
植物淀粉胶囊柔韧性差、易脆碎成为新型胶囊产业化的技术屏障。①采用加入食用甘油为柔化剂，增加了淀粉胶囊透明、均一、平滑性。然而，因甘油易迁移而发生相分离导致膜表面变粘，甘油作为柔化剂仍可进一步改进；②为了更大程度地改善淀粉胶囊的性能，在淀粉分子中引入羟丙基，降低糊化温度、增强膜的柔韧性，以增强胶囊的均一、透明和光滑度，同时控制羟丙基取代度，防止因取代度过高导致的产品崩解、消化性能差；③开发醋酸处理新工艺，改善淀粉水溶性，利于糊化，亦提高了淀粉羟丙基取代度；④研究发现在羟丙基化反应中，以有机强碱作为催化剂，可以提高反应速率和醚化程度。项目组建立的木薯淀粉羟丙基化新颖改构工艺，完全达到淀粉胶囊对原料的结构要求。该工艺简单，成本低，为淀粉胶囊原料和成品具有竞争性优势打下良好的基础。
（3）羟丙基淀粉新型预胶化技术以及淀粉/羟丙基淀粉挤压预胶化工艺，奠定植物淀粉产业化技术根本。
为解决淀粉胶化工序的技术难题，公司成功开发出2个预胶化新工艺：①在羟丙基淀粉制备的基础上，采用超声-喷雾干燥联用技术对羟丙基淀粉进行胶化，大大改善预胶化羟丙基淀粉的透明度和水溶性，亦可依据不同功能胶囊的要求，灵活控制产品粒度、湿度和溶解性等；②开发热固挤压，料筒加热、螺杆剪切和压缩综合工艺，逐渐降低淀粉结晶度，有效控制预胶化程度，大大改善成品的粘性、流动性、结构疏松性和溶解度等性能；③开发了淀粉/羟丙基淀粉挤压预胶化工序添加入胶囊所需其他辅料的新方法，直接用于胶囊生产的中间体。新颖预胶化工艺大大简化了淀粉胶囊生产工序，降低了对设备的苛刻要求。
木薯淀粉经过羟丙基化以及进一步预胶化后，淀粉颗粒表面形貌从其典型的A型晶型不规则颗粒，转变为较规则的B型晶型椭球形颗粒，预胶化后为更加规则饱满B型晶型椭球形颗粒，且颗粒表面均出现裂纹，颗粒间发生明显粘黏，这种粘黏大大有利于胶囊的形成。由淀粉和改性淀粉通过项目组自主知识产权技术制得的食用型淀粉空囊、药食两用型淀粉软胶囊和药用型淀粉胶囊表面光滑均匀，X射线衍射结果表明各种淀粉胶囊的晶体结构均消失，由此说明，对淀粉的筛选定型以及进行加工改性解决了多型植物淀粉胶囊的产业化技术问题。此外，湖南省药物安全评价研究中心的药理毒理学研究表明：羟丙基淀粉和预胶化羟丙基淀粉胶囊原料的生物安全性高，为其产业化提供了实验依据。
2、创新点二：重点攻克淀粉胶囊产业化的关键技术难题，研制出药用型植物淀粉空心胶囊、药食两用型植物淀粉软胶囊以及食用型植物淀粉空囊（获得授权专利：201410159802.7，201310510574.9，201310510570.0，201310510572.X，201410159754.1。）。
针对试制胶囊硬度、碎脆度、柔韧性、稳定性、包封性、崩解性等关键质量指标，项目组以优选淀粉原料和开发淀粉改性技术为基础，根据不同胶囊产品的质量性能要求，架构以系列淀粉胶囊的原辅料配方为核心，以胶囊成型技术为关键的产业技术创新链，实现了多型淀粉胶囊的规模化生产：（1）优化改性淀粉种类及改性程度、精选配方，集成溶胶、制坯、分段干燥技术，控制工艺过程，攻克淀粉空心胶囊机械性能差、吸湿性大、保湿性能不足等技术难题。（2）确定食用甘油为柔化剂，优化生产工艺、控制溶胶、蘸胶、分段干燥等不同工序的技术参数，研制开发符合食品相关标准要求、成本低廉、可满足食品生产需求的食用型植物淀粉空囊。（3）以食用型植物淀粉空囊为载体，创造新型淀粉囊装食品形态，并成功研制出７类囊装食品。（4）以木薯淀粉为原料，经羟丙基化改性处理，优化生产工艺、控制技术参数，不添加其他辅料，研制开发符合《中国药典》规定的通用胃溶型药用淀粉空心胶囊。（5）在胃溶型药用淀粉空心胶囊的基础上，添加适量食用胶，研制开发具有保健功能的保湿型淀粉空心胶囊。（6）采用食用胶、甘油、双醛淀粉与羟丙基淀粉配伍，研制开发肠溶型淀粉空心胶囊等。（7）以木薯淀粉和（或）羟丙基淀粉为原料优化软胶囊生产工艺，改进现有软胶囊生产设备，研制生产符合药品及保健食品相关标准规定的药食两用型植物淀粉软胶囊。（8）改进现有软胶囊生产设备中的展胶盒，以预胶化羟丙基/预胶化木薯淀粉为原料，甘油、食用胶为辅料，研制开发性能优良的淀粉软胶囊。（9）以木薯淀粉和/或羟丙基木薯淀粉为原料，成功地将塑料薄膜生产的特有技术应用于淀粉软胶囊的生产，创造性地建立植物淀粉软胶囊三种新的生产方法：复合挤压法，将淀粉基材和凝胶剂分别挤压成膜，经共挤机制成符合膜，再经软胶囊成型机，灌装压丸一次成型；涂覆法，首先将淀粉基材制成淀粉基膜，将凝胶剂糊液均匀涂敷在淀粉基膜的一侧，干燥，经软胶囊成型机，灌装压丸一次成型；共混法，将淀粉与凝胶剂充分预混合，将其压成膜，最后经软胶囊成型机，灌装压丸一次成型。
针对研制生产的药用型植物淀粉空心胶囊是否影响载药胶囊的体内外释药速度以及生物安全性的问题，中南大学药学院、湖南省药物安全评价中心研究表明：
①以普瑞巴林为模型药物，含药淀粉胶囊的的体外释药过程慢于含药明胶胶囊，主要是因为材质水溶性存在差异。进一步在人体空腹状态，含药淀粉胶囊的的体内释药过程与含药明胶胶囊基本一致，表明淀粉胶囊在体内没有影响药物释放，完全可替代明胶胶囊使用（结果见附件）。
②羟丙基淀粉空心胶囊的临床前药理毒理学试验结果表明急毒、长毒试验未见明显毒性反应；遗传毒性试验无致突变性（结果见附件）。
多型淀粉胶囊已分别获美国FDA的DMF备案，KOF-K犹太认证，Halal清真认证，SGS非转基因认证，素食协会认证等多项国际权威认证。食用型植物淀粉空囊获全球第一个食品生产许可证，已经规模化生产、销售。通用胃溶型药用淀粉空心胶囊获得全球第一个羟丙基淀粉空心胶囊药用辅料生产批件。目前，湖南尔康湘药制药有限公司已成功获得药监部门认可使用羟丙基淀粉空心胶囊生产阿莫西林胶囊、盐酸雷尼替丁胶囊及非诺贝特胶囊，为羟丙基淀粉空心胶囊的推广应用和生产销售提供了法律依据。
3、创新点三、集成创新攻关，研制多型淀粉胶囊生产配套及成套设备，提升我国制药机械设备研发能力（授权专利：201320609144.8，201320609389.0，201520360772.6）。
围绕淀粉胶囊生产成型的机械问题，根据淀粉胶囊材料性能不同，借鉴其他相关设备研制经验，在淀粉胶囊生产配套和成套机械设备领域取得重大突破：（1）自主开发淀粉胶囊中间体生产专用物理挤压改性设备。由组合加热套、双螺杆机筒、料斗和注射喷嘴组成，其中加热套可分四段，分别在25~200℃范围内独立控温，完全可以满足加工多组分淀粉胶囊原辅料的需求。（2）研制生产淀粉软胶囊生产专用成套设备。改进传统软胶囊生产设备中的展胶盒；（3）项目成员创造性地把塑料加工常用的挤出机与胶囊成型机进行组合，自主研制淀粉软胶囊生产专用挤出、压丸一体化成套设备，不仅满足开发单位的生产设备的难题，并推广应用到其他相关产业。
4、创新点四：建立国际国家标准，确保植物淀粉胶囊产业创新体系领先地位。
建立以标准为基础的技术壁垒，成为淀粉胶囊产品拓展国际市场和产业持续发展的关键点。成果申报单位在国内外现有标准的基础上，对淀粉胶囊生产原料及相关终端产品制定了植物淀粉原料、植物淀粉胶囊、淀粉胶囊应用产品等的企业和国家质量标准和技术标准，部分标准已收入2015版《中国药典》。
（1）建立了即食淀粉食品、香辛料调味囊、淀粉囊装干制蔬菜、枸杞粉、酱腌菜、玛咖粉、食用菌和速溶咖啡等10个食品的企业标准，为全新形态的淀粉囊装食品健康快速发展奠定了标准基础
（2）建立了预胶化羟丙基淀粉和羟丙基淀粉空心胶囊2个产品的质量标准，并已收载于2015版《中国药典》，于2015年12月1日开始实施。2015版《中国药典》对羟丙基淀粉空心胶囊的脆碎度、崩解时限、炽灼残渣的规定与明胶胶囊完全一致，而重金属限量仅为明胶胶囊的一半，构建了植物淀粉胶囊生产企业的技术保护屏障。植物淀粉胶囊生产上市，得到多家国际机构的认证和许可，申报单位在原有企业标准和《中国药典》标准的基础上进行数据整理和完善资料，制定和申请相关国际标准，包括美国FDA、欧洲药典标准等标准，为开拓中国植物淀粉胶囊产业的国际市场提供法定标准和技术保护。
综上所述，项目单位构建了植物淀粉胶囊研制及产业化的全套技术体系，包含原料、设备、工艺、标准、知识产权和应用等方面，并完全实现产业化，从根本上解决了国际胶囊公共安全问题。
三、对本项目的客观评价：
本项目相关技术经教育部科技查新工作站（L07）进行科技查新以及湖南省技术产权交易所主持召开的科技成果评价会进行成果评价，各项成果获得以下评价意见：
1、新型植物淀粉胶囊用改性淀粉研制技术（见创新点一、四）：
技术评价结果：该成果通过化学改性、热固挤出技术、超声-喷雾干燥联用技术，研制了植物源性改性淀粉胶囊生产原料，解决了制约植物淀粉胶囊生产的难题。该成果建立了预胶化羟丙基淀粉国家药典标准，申请了相关国家发明专利3项，其中授权1项。该研究成果已经在柬埔寨尔康实现工业化生产，并取得了显著的社会、经济效益。综上所述，专家一致认为，该项成果创新性强，达到国际领先水平。
科技查新结果：除项目完成单位申请的专利外，未见有与该课题综合技术特点相同的研究文献报道。
2、新型淀粉胶囊中间体及其研制技术（见创新点一）：
技术评价结果：该项目针对胶囊生产过程中存在的溶胶工序复杂、批间质量不稳定等关键技术问题，提供了成熟的解决方案，完成了淀粉胶囊中间体的研制。该项目通过创造性地以淀粉或羟丙基淀粉为原料，运用自增强材料技术、反应式热固挤出加工技术，完成了淀粉自增强型淀粉胶囊中间体的研制，获得了能够直接用于生产淀粉软、硬胶囊的中间体材料，并通过复配实现了多功能型淀粉胶囊中间体的制造。该项目生产的淀粉胶囊产品通过了毒理学评价，具有良好的安全性。该项目已在湖南尔康制药股份有限公司、广东粤尔康制药有限公司成功应用，取得了良好的社会经济效益，具有广泛的推广应用前景。综上所述，该项目创新性强，技术水平整体达到国际先进，其中中间体的产业化水平达到国际领先。
科技查新结果：除项目完成单位外，未见有与申报课题相同方面的研究报道。
3、食用型植物淀粉空囊及其研制技术（见创新点二、四）：
技术评价结果：该成果首创食用型植物淀粉空囊作为食品内包装。通过原料中直链淀粉与支链淀粉比例的优选、淀粉原料的预胶化处理、增塑剂食品级甘油的加入等创新技术，突破了食用型植物淀粉空囊生产的技术难点，实现了食用型植物淀粉空囊的产品功能化，形成了成熟的植物淀粉空囊产业化技术。该成果制定了7个类别囊装食品的企业标准，并获得了7个类别食品生产许可证，实现了淀粉囊装食品的产业化。该研究成果已在湖南尔康制药股份有限公司及相关食品生产企业成功应用，取得了显著的社会经济环保效益，具有很好的推广应用价值。综上所述，专家一致认为，该项成果创新性强，在技术应用方面总体达到国际先进水平，其中，食用型淀粉空囊产品研制技术达到国际领先水平。
科技查新结果：国内外文献检索表明，食品级淀粉空心胶囊的生产及应用均已有文献报道，但除项目完成单位自己申请的专利外，未见有与该项成果技术特点完全相同的研究文献报道。
4、药用型植物淀粉空心胶囊及其研制技术（见创新点二、四）：
技术评价结果：该成果采用改性淀粉控制溶胶技术、蘸胶成型技术、分段干燥技术，解决了淀粉胶囊的成膜性差、机械性能不良、吸湿性过大、保湿性能不足等共性技术难题。该成果实现了多种定制功能型药用淀粉空心胶囊的产业化，为植物淀粉胶囊的开发提供了一种新的工艺和产业化示范。该成果建立了羟丙基淀粉空心胶囊国家药典标准，申请了国家发明专利16项，申请国际发明专利4项，其中授权发明专利1项。该研究成果已实现工业化生产，并取得了显著的社会、经济效益。综上所述，专家一致认为，该项成果创新性强，达到国际领先水平。
科技查新结果：国内外文献检索表明，未见有与该项成果技术特点完全相同的研究文献报道。
5、淀粉软胶囊及其研制技术（见创新点二）：
技术评价结果：该项目首创以淀粉为原料替代以明胶为原料生产淀粉软胶囊，创造性地采用反应式热固挤出物理技术、凝胶涂膜技术以及多层复合共挤出技术，获得了三种适应不同原料和产品生产要求的淀粉软胶囊。该项目在全球范围内，首次实现了淀粉软胶囊的产业化。该项目已在湖南尔康制药股份有限公司、广东粤尔康制药有限公司、海南全星制药有限公司成功应用，取得了良好的社会经济效益，具有广泛的推广应用前景。综上所述，该项目创新性强，技术水平整体达到国际先进，其中淀粉软胶囊的产业化水平达到国际领先。
科技查新结果：除项目完成单位已公开的专利外，未见与该项成果技术特点完全相同的文献报道。
6、新型植物淀粉胶囊关键生产设备研制（见创新点三）
技术评价结果：该成果针对植物淀粉硬胶囊、植物淀粉软胶囊的生产关键技术，开发了关键生产设备，克服了传统明胶胶囊生产设备不适用于淀粉胶囊生产的技术障碍。该成果实现了挤出-压丸一体化的淀粉软胶囊设备设计，实现了无溶胶工序，直接使用挤出技术生产植物淀粉软胶囊。该成果采用双槽联通型设计的自均匀展胶设备，使淀粉胶液均匀受力，提高了展胶质量，降低胶膜破损率和气泡率。该研究成果已在广东粤尔康制药有限公司和湖南尔康制药股份有限公司等企业成功应用，取得了良好的社会经济效益，具有较强的推广应用价值。综上所述，专家一致认为，该项成果具有较强的创新性，在技术应用方面达到国际领先水平。
科技查新结果：除项目完成单位已公开的专利外，未见与该项成果技术特点完全相同的文献报道。
该项目荣获2016年湖南省科学技术进步一等奖
尔康
