慢性肠炎发生发展病理机制研究有新发现

    【慧聪制药工业网】中国药科大学药物代谢动力学专家、中国工程院院士王广基教授和该校“天然药物活性组分与药效”国家重点实验室副主任郝海平教授等研究人员，通过靶向代谢组学、分子生物学及细胞药代动力学等多学科结合研究思路和方法，揭示了炎症性肠炎状态下胆汁酸失调的分子机制，并发现药物干预胆汁酸合成代谢、恢复其体内代谢平衡是治疗慢性肠炎的有效手段。该项研究成果发表在9月3日出版的《自然·通讯》杂志上。

    慢性结肠炎已成为全球性疾病，在欧美等发达国家的发病率显著高于发展中国家，流行病学研究表明慢性肠炎的发生发展与生活方式和饮食习惯显著相关，高热高脂饮食可能是导致肠炎发生发展的危险因素，近年来，随着我国人群生活水平的改善，慢性肠炎的发病率中逐年上升趋势。慢性肠炎目前尚缺乏有效的治疗药物和治疗手段，且在疾病后期易诱发结肠癌的发生，因此，慢性结肠炎已成为严重危害人类健康的重要疾病。既往研究表明，慢性肠炎和结肠癌病人粪便中胆汁酸浓度呈显著上升趋势，但胆汁酸的合成代谢失调机制及其在慢性肠炎发生发展中的作用一直未能阐明。  

    中国药科大学专家研究发现，肠炎状态下肠道过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARα)激活，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)表达上调，进而降低回肠部位内源性法尼酯X受体(FXR)的配体，包括脱氧胆酸、胆酸等胆汁酸在肠上皮细胞内代谢消除加速、细胞内浓度降低，导致肠道重要胆汁酸负反馈通路FXR-FGF19/15受抑，进而欺骗性地诱导肝脏CYP7A1的表达/活性上调，肝脏胆汁酸从头合成持续上升，打破重要内源活性物质胆汁酸合成代谢的内稳态。进一步研究发现，PPARα激动剂可加重、加速肠炎的发生发展，而通过基因敲除PPARα及补充低剂量的人重组成纤维细胞成长因子19(FGF19)，恢复肠道胆汁酸内稳态，可显著对抗右旋葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的慢性肠炎的发生发展，这一结果说明胆汁酸合成代谢失调在慢性肠炎的发生发展中起着至关重要的作用，通过基因和药物干预手段、恢复胆汁酸合成代谢平衡则有望成为治疗慢性结肠炎的有效手段。  

    该项研究提示，肠道靶向PPARα拮抗剂及人重组FGF19可能是治疗慢性肠炎的新手段，也为靶向内源性活性分子代谢调控的创新药物研发提供了新思路。

    该项研究得到国家自然科学基金重大研究计划培育项目、国家杰出青年科学基金等项目资助。