近日，清华大学药学院院长、全球健康药物研发中心（GHDDI）主任丁胜接受《南方周末》的采访时表示，NAD+是人体需求量很大的一种辅酶，很多与人体新陈代谢和细胞命运功能相关的酶促反应都需要它，NMN是补充NAD+的一种方式，同类型的产品NR（烟酰胺核糖）、NADH（还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，还原型辅酶Ⅰ）等，均比NMN更早进入市场……NADH作为一款更老牌的抗衰膳食补充剂，让我们探讨一下，NADH是如何发挥功效的？
NADH的抗衰功效通过提升NAD+水平体现
NADH是还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，据国际权威的医学健康信息平台——美国WebMD网站介绍，NADH就是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）+氢（H），而且有延缓衰老的功效。补充NADH能抗衰老，原因是它极其不稳定，在体内能迅速被分解为NAD+、氢（H）和提供能量。某些“假科普”认为，外源性补充NADH就是提升体内的NADH水平，事实上，NADH的抗衰功效，主要是通过摄入后分解为NAD+，提升体内的NAD+水平来体现的。
国际医学健康信息平台——美国WebMD网站介绍NADH就是NAD++H（第一个红框），有延缓衰老的作用（第二个红框）。网址：https://www.webmd.com/vitamins/ai/ingredientmono-1016/nadh
NAD+全称烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，又叫辅酶Ⅰ，是一种重要的辅酶，参与上千项反应。科学家认为，提升体内的NAD+水平可对抗衰老。具体的论文有很多，稍微搜索查阅一下就能知晓，这里不再赘述。但是，直接补充NAD+，无法被人体吸收，于是科学界一直研究补充NAD+的相关物质，NADH就是其中一种。NADH在欧美国家是常见的膳食补充剂，已畅销20多年，对缓解疲劳，提升精力，改善睡眠、情绪，保持体形均有帮助。但因为NADH不稳定，对制作工艺要求高，能够长期保存的高效能NADH凤毛麟角，难以大范围推广，这是另一个话题，我们先了解一下，NADH是如何提升NAD+的？
在美国亚马逊上有各种品牌的NADH售卖
补充NADH可提升NAD+水平
2005年5月，曾出过9名诺贝尔奖的美国加州大学旧金山分校的Weihai Ying，Zhu Keqing等人，发表论文证实摄入NADH能显著提升NAD+水平。实验结果发现，NADH不仅能够显著提升细胞内NAD+水平，而且在添加相同浓度的NADH和NAD+情况下，NADH比NAD+能更好的保护细胞，降低细胞死亡率，说明NADH对细胞的保护作用更强。
上图显示：给正常细胞添加5mM NADH两2小时后的效果，可以看出细胞内的NAD+水平显著提升。说明NADH能够高效的提升NAD+水平。
来源：Zhu K, Swanson R A, Ying W. NADH can enter into astrocytes and block poly (ADP-ribose) polymerase-1-mediated astrocyte death[J]. Neuroreport, 2005, 16(11): 1209-1212.
上图可以看出，10uM的NADH就能显著降低细胞死亡率，而NAD+至少要加到100uM才能明显降低细胞死亡率。说明NADH对细胞的保护作用比NAD+更强。
来源：Zhu K, Swanson R A, Ying W. NADH can enter into astrocytes and block poly (ADP-ribose) polymerase-1-mediated astrocyte death[J]. Neuroreport, 2005, 16(11): 1209-1212.
2007年8月，Weihai Ying，Zhu Keqing等人又发表了一项研究，表明使用较低浓度NADH就能使细胞内的NAD+显著增加，而NADH增加不明显。说明NADH极其不稳定，进入细胞后就迅速分解为NAD+、氢（H）和释放能量（ATP）。
上图是通过给细胞添加NADH一小时后，细胞内NADH（A)和NAD+(B）的浓度变化。可以发现所有NADH浓度都增加了细胞内NAD+水平，但低浓度补充NADH时，细胞内NADH水平变化不明显。
来源：Lu H, Burns D, Garnier P, et al. P2X7 receptors mediate NADH transport across the plasma membranes of astrocytes[J]. Biochemical and biophysical research communications, 2007, 362(4): 946-950.
由此可见，NADH的抗衰老效果，同其它NAD+前体NMN、NR一样，都是通过NAD+来实现的。
2019年10月，由雀巢健康科学研究所和瑞士洛桑联邦理工学院的Judith Giroud-Gerbetant等人发表于Molecular Metabolism的研究显示，通过NADH提升NAD+水平将是解决目前的一些前体转化效率低的一种有效途径。
来源：Giroud-Gerbetant J, Joffraud M, Giner M P, et al. A reduced form of nicotinamide riboside defines a new path for NAD+ biosynthesis and acts as an orally bioavailable NAD+ precursor[J]. Molecular metabolism, 2019, 30: 192-202.
研究发现通过给NR和NMN加H，变成NRH和NMNH，显著提升了转化为NAD+的效率。而无论是NRH还是NMNH，都需要先转化成NADH，再转化为NAD+。由此推测，NADH是效率更高的NAD+补充剂，但由于NADH极不稳定，难以保存，如何保持NADH的稳定性成为科学家攻克的难点，多年以来科学家都试图寻找保持NADH稳定性的方法，关于这点我们以后再讨论，以下探讨一下NADH的其他潜在好处。
提升NADH/NAD+水平有益生殖力
2020年2月，新南威尔士大学医学院Lindsay E. Wu的研究组发表于《Cell》子刊的研究发现，NADH和NADPH在卵母细胞中的水平随着年龄的增长而下降，导致小鼠的卵母细胞功能失调，生育力下降。并证明对处于繁殖期而不孕的雌鼠补充NMN后可提升卵母细胞的NADH和NADPH水平，从而恢复卵母细胞质量，提高排卵率和生育能力。
来源：Bertoldo M J, Listijono D R, Ho W H J, et al. NAD+ Repletion Rescues Female Fertility during Reproductive Aging[J]. Cell reports, 2020, 30(6): 1670-1681. e7.
该研究发现，与年轻小鼠（4到5周龄）相比，老年小鼠（12个月龄）的卵母细胞中NADH和NADPH的水平更低，而通过给老龄小鼠补充NMN可以改善NADH和NADPH下降，使其恢复到年轻时的水平。虽然表面上是NADH和NADPH的水平随着补充NMN而恢复，不过作者提到生育力的恢复其实是NAD+水平提高的作用效果，这也说明提升的NADH和NADPH最终是转化为NAD+而达到抗衰老、恢复生育能力的目的。
还有一种相近的观点发表在《Aging Cell》上，该期刊2020年8月发表了一篇论文：《Mitochondrial DNA mutation exacerbates female reproductive aging via impairment of the NADH/NAD+redox》。该研究认为，线粒体DNA突变通过下调卵母细胞的NADH水平，损害了NADH/NAD+氧化还原状态，从而降低了雌性小鼠的生育力。提高卵母细胞的NADH/NAD+可显著改善雌性小鼠的不育。由此可见，提高NADH和NAD+的水平，有提高生殖力的潜力。
NADH已有19项人体临床试验
还有19项的NADH人体临床试验，完成并发表论文的有18项，分别由来自美国纽约、华盛顿，西班牙巴塞罗那，奥地利维也纳，克罗地亚，波兰等地的大学医学院、医院的研究团队主持。这些临床试验评估了NADH对运动表现，慢性疲劳，神经\认知退行性疾病，情绪病，倒时差，睡眠，皮肤炎症等的效果。研究结果积极，NADH在某些方面尤其表现优秀，如改善疲劳，提升精力，改善神经/认知功能障碍，情绪，运动表现等。这些人体试验，证明了NADH的安全性和有效性。
NADH人体临床试验项目
NADH的安全性受到国际官方认可
NADH的应用研究从1987年开始，NADH在大鼠、犬身上进行了动物毒性测试，即使在高浓度下，NADH也没有出现明显的毒性或副作用。在世界最大、最完整的药物和药物靶标资源库Drug Bank上，NADH被批准为一种营养品。NADH还是加拿大认可的天然产品，授予NPN认证。已公布的人体安全实验也有近20项，至今人体服用的历史已有30多年。根据FDA Adverse Event Reporting System（FDA不良事件报告系统）和CFSAN Adverse Event Reporting System (CAERS不良事件报告系统）所载数据，从未有过因为口服NADH而引起的不良事件报道。
Drug Bank网站上显示NADH是被批准的营养品，链接：https://www.drugbank.ca/drugs/DB00157
NADH的安全性已得到广泛认可，而有效性被越来越多的研究证实，跟NAD+密切相关，而NADH的推广应用跟攻克其稳定性难题息息相关，总有一天，制作工艺的进步会让NADH成为更为普遍的抗衰老膳食补充剂。
参考资料：
- Zhu K, Swanson R A, Ying W. NADH can enter into astrocytes and block poly (ADP-ribose) polymerase-1-mediated astrocyte death[J]. Neuroreport, 2005, 16(11): 1209-1212.
- Lu H, Burns D, Garnier P, et al. P2X7 receptors mediate NADH transport across the plasma membranes of astrocytes[J]. Biochemical and biophysical research communications, 2007, 362(4): 946-950.
- Giroud-Gerbetant J, Joffraud M, Giner M P, et al. A reduced form of nicotinamide riboside defines a new path for NAD+ biosynthesis and acts as an orally bioavailable NAD+ precursor[J]. Molecular metabolism, 2019, 30: 192-202.
- Bertoldo M J, Listijono D R, Ho W H J, et al. NAD+ Repletion Rescues Female Fertility during Reproductive Aging[J]. Cell reports, 2020, 30(6): 1670-1681. e7.
- Nadlinger K F R, Hallstrom S. On the safety of reduced nicotinamide adenine dinucleotide (NADH)[J]. Journal of environmental pathology, toxicology and oncology, 2004, 23(3).
- Birkmayer J G D, Nadlinger K. Safety of stabilized, orally absorbable, reduced nicotinamide adenine dinucleotide (NADH): A 26-week oral tablet administration of NADH for chronic toxicity study in rats[J]. Drugs under experimental and clinical research, 2002, 28(5): 185-192.
- Mitochondrial DNA mutation exacerbates female reproductive aging via impairment of the NADH/NAD+ redox：Aging Cell, 03 August 2020.
责任编辑：许慧
